大家好呀！最近分享的较多的是肿瘤相关综述，今天换换“口味”，给大家带来一篇新冠肺炎相关方面的高分重磅综述。

  随着对新冠肺炎的研究越来越深入，临床和基础医学的观察和研究认为，补体系统与新冠肺炎发病机制存在密切关系。补体系统是人体免疫系统中重要的组成部分，参与特异和非特异免疫机制。而在SARS-CoV-2感染过程中，补体系统却扮演者“亦敌亦友”的角色。

  2021年12月，美国国家卫生研究院的Claudia Kemper及其团队在Nature Reviews Immunology（IF=108.555）期刊发表了题为“The state of complement in COVID-19（COVID-19中的补体状态） ”的综述论文。该综述详细的介绍了目前已知的补体系统与新冠肺炎感染的关系，概述了目前已有的临床试验数据，并且提出了治疗重症新冠肺炎的潜在靶点。

  解螺旋帮大家理了CNS级医学热点高分综述精选合集，39篇重磅综述已经翻译好了，还涵盖了铁死亡、肿瘤微环境、自噬等前沿热点类型，带你看懂综述，学会写综述。

  补体和凝血系统的过度激活被认为属于新冠肺炎的临床综合征。本文评述了响应严重急性呼吸综合征冠状病毒2型(SARS-CoV-2)这一致病病毒的全身补体激活和局部补体激活的部分过程，以及目前已知的它们与炎症和血栓形成的关系。本文还提供了早期临床研究的最新进展，以及新出现的临床试验证据。这些证据说明，对补体的抑制可能对治疗重症新冠肺炎有潜在的益处。

  新冠肺炎是由严重急性呼吸综合征冠状病毒2型(SARS-CoV-2)引起的、过去一个世纪以来最严重的人类流行病。到目前为止，全球约有2.25亿人感染新冠肺炎，450多万人死于新冠肺炎。新冠肺炎的临床表现多种多样，从大多数病例中轻微的上呼吸道病症，到严重的、危及到生命的多器官疾病不等。多达三分之一的新冠肺炎患者会发展出持续性症状，其中一些患者会因组织纤维化而出现永久性的末端器官（end-organ）功能障碍。

  尽管目前涌现出了新的流行病学数据，但我们对新冠肺炎的潜在发病机制和最佳治疗方法仍然知之甚少。毫无疑问，仔细地了解这种疾病的发病机制将能带来更有效的疗法，以对患者进行及时有效的治疗，挽救其生命并保护仍然健康的组织。

  补体系统是一种古老的、进化上保守的、非冗余的免疫成分。经典观点认为，它是一种来自肝脏的、基于血浆进行作用的系统，其不间断地检视血液和组织液中的入侵病原体和自体产生的有害抗原。补体系统感应到病原体后，可以触发一条或多条补体激活途径(凝集素途径、经典途径或替代途径)，并通过裂解介导的激活方式，分别由C3转化酶和C5转化酶激活关键成分：C3和C5，然后形成具有生物活性的C3a和C3b以及C5a和C5b。

  C3a和C5a是介导产生全身炎症反应的过敏毒素。C3b是诱导产生病原体标记和诱导吞噬细胞吸收病原体的一种主要调理素，C5b为可以直接裂解病原体的膜攻击复合体(MAC；C5b-9)的形成打下基础。直观来说，由于补体在检测和清除病原体中的核心作用，补体应该在SARS-CoV-2感染期间起到保护作用。

  然而，有一些证据说明，补体系统是导致新冠肺炎发病的一个重要的条件，而且新研究的试验数据表明，针对这个系统来进行治疗在临床上具有益处（图1）。补体就像免疫系统的许多组成部分一样，其失调会导致有害影响，所以能被视为一把“双刃剑”。

  当然，新冠肺炎中正常的、起保护性的补体系统如何以及为何会变得致病尚不清楚，但可以推测出，这可能与“金发姑娘原则”一致（“金发姑娘原则”源自童话《金发姑娘和三只熊》的故事，迷路了的金发姑娘尝了三只碗里的粥，试了三把椅子，又在三张床上躺了躺，最后决定小碗里的粥最可口，小椅子坐着最舒服，小床上躺着最惬意，因为那是最适合她的，不大不小刚刚好。金发姑娘选择事物的原则被称作金发姑娘原则），即适量的补体激活在对病毒的初始反应中是有益的，但过多的补体持续过长的时间，则会促进疾病扩散。

  通过与其他冠状病毒的相似之处作比较，通过系统生物学方法和详细的病理学和临床观察，研究人员和临床医生现在意识到补体在病理生理学中的重要性，并看到了补体抑制的潜在治疗益处。本文评述了补体在新冠肺炎相关的血栓炎症中的新角色，提出肺细胞内补体和全身补体激活的关键影响，并在最后提供了人们迫切地需要的临床试验结果最新信息。

  许多证据说明，补体系统过度激活与新冠肺炎的病理生理机制有关。从机制上讲，SARS-CoV-2本身能通过凝集素途径、经典途径和/或替代途径直接激活补体系统；或者通过引起内皮病变(内皮细胞损伤和功能障碍)和血栓性炎症(与凝血和血栓形成相关的炎症)，进而激活补体系统（见后续内容和图1）。

  具体地说，SARS-CoV-2的刺突蛋白和核衣壳蛋白可以被凝集素途径的组件直接识别，从而导致补体激活；而针对刺突蛋白受体结合域的IgG和IgM抗体启动了经典途径的激活。此外，SARS-CoV-2刺突蛋白可能通过与硫酸乙酰肝素结合并与补体活性负调节因子H因子竞争，直接使补体激活的替代途径失调。

  这些观察结果与长期以来的观察结果一致，即补体激活是由感染或其他诱因引起的急性呼吸窘迫综合征的一个常见病理生理学特征。例如，在肺部流感病毒H1N1感染患者的血清中发现过敏毒素浓度升高。类似地，重症新冠肺炎患者具有高度循环水平的C5a和末端激活片段（可溶性C5b-9，循环水平与临床病情严重程度相关），此外还具有高水平的C3加工片段（其本身就是独立的死亡危险因素）。

  同样，来自英国生物银行（UK BioBank）的数据支持了如下结论：编码补体调节衰变加速因子(DAF；也称为CD55)、补体因子H和补体成分4结合蛋白-α(C4BPα)基因的单核苷酸变异，是导致SARS-CoV-2感染致病和死亡的危险因素。据报道，有大量的甘露聚糖结合凝集素丝氨酸蛋白酶2(MASP2；补体激活凝集素途径的主要启动酶)、C4D和C5b-9在患者的皮肤和肺部的微血管沉积，其中最后两个补体成分与SARS-CoV-2刺突蛋白共定位。

  在新冠肺炎患儿中，有关血管病变和高凝状态（hypercoagulability）儿童(所谓的儿童多系统炎症综合征)的报告，也显示了补体通过和凝血级联反应的共同激发来产生致病性的介入。一项关键研究表明，血浆C5b-9水平升高在MIS-C中很常见，提示新冠肺炎患者的全身补体激活。患者的特征性内皮细胞形态改变也是补体介导的C5b-9损伤的特征性症状。最后，早期的临床发现和新出现的试验证据也表明了补体靶向疗法在治疗新冠肺炎中的潜在益处，这些将在后文进行讨论。

  目前已知的补体对促成新冠肺炎的图解总结。严重急性呼吸综合征冠状病毒2型（SARS-CoV-2）直接或间接激活细胞外和/或细胞内补体途径。SARS-CoV-2被膜蛋白通过与甘露糖结合凝集素(MBL)结合，激活凝集素途径；或者通过被膜蛋白与SARS-CoV-2特异性抗体和C1q结合，激活经典途径。SARS-CoV-2与C3b调节因子H(FH)竞争结合到硫酸肝素上，消除了H因子对C3的抑制作用，维持了替代途径的激活。受感染诱导的I型干扰素受体(IFNAR)，通过Janus激酶(JAK)信号转导和转录激活因子1(STAT1)通路，在II型肺泡细胞中诱导细胞内补体B(FB)和C3的产生。这导致细胞内C3转换酶和裂解介导的细胞内C3发生激活。II型肺泡细胞产生的C3激活片段与邻近免疫细胞上的同源受体(C3a-C3aR和C3b-CD46)结合，并诱导它们(高)激活。SARS-CoV-2诱导的毛细血管补体激活增加了C5a的生成。C5a可增强白细胞和中性粒细胞的活化、增强其与内皮细胞的黏附、增强其促炎细胞因子的产生和/或局部中性粒细胞胞外陷阱(NETs)的形成。受SARS-CoV-2诱导的内皮细胞会上调C5a受体1(C5aR1)的表达，并变得容易受到病理性C5a的激活以及膜攻击复合体(MAC)插入的影响，这些因素累积导致内皮细胞死亡和血栓抗性丧失。同时，补体诱导血小板的激活(主要通过MAC的作用)和凝血级联的激活(主要通过MBL相关丝氨酸蛋白酶1(MASP1)或MASP2的作用)，促进了有害的血栓形成。目前对于补体特定靶点的药物干预措施如图描述。这些药物包括抗病毒药物和JAK或STAT抑制剂（它们能够减少受感染诱导的胞外及胞内的补体激活），以及阻断MASP1或MASP2活性的药物、阻断经典途径的药物、阻止C5激活的药物。有几种疗法的目标在于抑制C3和C5激活片段，此外，有一种抑制性抗体阻断C5aR1对补体系统的刺激。ACE2，血管紧张素转换酶2（angiotensin-converting enzyme 2）；IRF，干扰素调节因子（interferon regulatory factor）；RELA，核因子-κB p65亚单位（nuclear factor- κB p65 subunit）。

  对患者的研究结果，与对相关流行性β冠状病毒动物的研究结果是一致的。例如，感染中东呼吸综合征冠状病毒的小鼠会在肺组织中出现大量的补体沉积，而通过抑制末端补体成分可以减少这种损害。在同一模型中，阻断C5aR可以限制肺泡间隔的增厚，并防止间质水肿和肺出血。

  类似地，在致死性的感染SARS-CoV的小鼠模型中，补体基因C3、C1r和Cfb是致病性肺部基因信号的一部分，而在这些小鼠中，删除C3基因可以保护小鼠抵抗疾病。事实上，雪貂初次感染SARS-CoV时将上调补体基因的表达，包括凝集素途径的MASP1和无花果酶1（ficolin 1）成分。SARS-CoV本身与甘露糖结合凝集素(mannose-binding lectin，MBL)相互作用，通过（已感染病毒的）细胞中的凝集素途径，激活补体C3。

  其方式与SARS-CoV-2类似：核衣壳蛋白通过MASP2介导，过度激活补体，加重肺损伤。与其他流行性病毒感染相联系，凝集素途径会导致过度炎症反应。因为与野生型小鼠相比，MBL缺陷小鼠在感染A型流感病毒H1N1或H9N2/G1株时病情较轻。

  尽管现在补体对感染新冠肺炎的害处已经得到了公认，但其致病的潜在分子机制还不太清楚。最近的数据表明，全身补体和凝血级联之间的功能联系（这些联系长期以来被公认存在，但却知之甚少）以及肺细胞内源性补体的产生都参与了上述致病过程，因此补体有望成为新的治疗靶点。

  SARS-CoV-2感染呼吸道上皮后，将触发由宿主自身免疫系统驱动的炎症反应，20%-30%的住院患者会以此产生内皮损伤，以及凝血和血栓的激活。这种现象被称为“血栓性炎症”（thromboinflammation）。这些事件的发生起始于肺部，但也可能延伸至其他几个器官，并且在临床上可表现为肾、肝和心脏功能障碍，最终导致多器官衰竭。

  血栓形成(静脉血栓形成、肺栓塞和动脉血栓形成)确实是新冠肺炎的一大并发症。尽管进行了常规的血栓预防措施，但近10%入院治疗的新冠肺炎患者依旧出现了血栓并发症，而凝血相关的并发症可能会导致死亡。事实上，在以新冠肺炎为主要死因，且死亡与弥漫性肺泡损伤相关的患者中，高达79%的患者被发现肺动脉血栓形成和肺组织微血管病变，这一现象支持了一个观点，即血栓在新冠肺炎相关的肺损伤发展中起到作用。

  患有新冠肺炎相关性凝血障碍（COVID-19-associated coagulopathy）的患者，其血浆中D-二聚体水平大幅升高（D-二聚体是一种纤维蛋白降解产物，在纤溶（fibrinolysis）激活后存在于血液中）。在一项对中国武汉患者的回顾性研究中，入院时D-二聚体水平超过1μg ml-1，预示着感染SARS-CoV-2后死亡几率增加18倍。

  血管内皮细胞损伤和功能障碍（也称为“血管内皮细胞病”)在新冠肺炎相关的血栓形成和凝血障碍形成过程中起核心作用。内皮细胞和微血管周细胞表达SARS-CoV-2的进入受体（entry receptors），并且解剖研究和单细胞RNA测序图谱表明，SARS-CoV-2具有内皮亲和性。在这里，SARS-CoV-2与宿主的进入受体（血管紧张素转换酶2）结合，阻断ACE2介导的血管紧张素(1-7)的产生，从而阻止血管松弛以及对内皮细胞的抗血栓和抗炎作用，并且增强血管紧张素II的有害作用，加剧内皮细胞的激活和损伤。不过，SARS-CoV-2直接感染内皮细胞的证据仍然存在争议。

  然而，在重症监护病房中的重症新冠肺炎患者，其血液循环中的内皮细胞激活和损伤标志物，包括血管性血友病因子(von Willebrand factor，vWF)、血管生成素2（angiopoietin 2）、可溶性P-选择素和可溶性血栓调节蛋白等标志物的水平升高，其中，vWF和血栓调节蛋白水平与死亡率相关。新冠肺炎死亡者的肺、心、肝、小肠、肾脏和其他器官的大小动脉有广泛的、伴有炎症细胞黏附于内皮的内皮炎（endothelialitis），并且，这些器官还含有富含血小板的纤维蛋白血栓。

  此外，伴有内皮细胞损伤和疏松的弥漫性微血管血栓最常被观察到出现于肺泡毛细血管、肾小球毛细血管、肾小管周毛细血管和心肌毛细血管。并且在心肌毛细血管的受损微血管内，常伴有补体激活产物的沉积。

  重症新冠肺炎患者的肺、心脏和肾脏的组织学检查显示，肾小球和心脏微血栓中分别有纤维蛋白和强烈的C5b-9免疫染色。在患有严重新冠肺炎的成人和儿童中，均可观察到微血管病变和C5b-9沉积，以及外周血中乳酸脱氢酶水平升高、结合珠蛋白（haptoglobin）和血单核细胞（schistocytes）水平降低。这与补体介导的血栓性微血管病(也称为非典型溶血性尿毒症综合征（atypical haemolytic uraemic syndrome）)相似，后者是一种补体C5介导的内皮损伤的原型疾病。

  有两个病例报告发现了由新冠肺炎引发的非典型溶血性尿毒症综合征复发，其中一例是C3基因杂合性错义突变的患者(R139W功能获得位点的突变导致高活性C3转换酶的形成)，并被抗C5抗体依库丽单抗（eculizumab）治愈。这些报道间接支持了补体末端途径在新冠肺炎相关血栓性炎症中的致病作用。

  末端补体成分C5a和MAC可通过多个作用过程促使内皮损伤和功能紊乱。C5a可招募并激活中性粒细胞、单核细胞和巨噬细胞。此外，C5a和MAC都诱导内皮细胞中趋化因子的释放和黏附分子的上调，这些事件能够促进中性粒细胞和巨噬细胞的迁移。

  C5a和MAC还通过刺激内皮细胞分泌P-选择素和vWF多聚体、促进表达组织因子和使血栓调节蛋白从细胞表面脱落三个过程，促进血小板黏附，从而触发凝血级联反应。激活的血小板和C3随后激活募集的中性粒细胞释放中性粒细胞胞外陷阱(NETs)，产生对内皮细胞高度毒性的细胞外DNA和组蛋白；然后，血小板和C3积聚在感染COVID-19的患者的微血栓中。

  NETs的释放是中性粒细胞死亡的一种独特形式，它与补体和凝血级联密切相关。C5a受体1(C5aR1)和C5aR2的激活产生胞外组蛋白，这些组蛋白是NETs的主要成分，且能够激活内源性凝血途径。NETs通过诱导血小板聚集作为血栓形成的支架，而血小板反过来又诱导NETs形成。这些事件的累积结果是血管损伤，以及内皮细胞抗血栓特性的丧失，最终导致大量血栓的形成。

  与此一致的是，体外培养的微血管内皮细胞暴露于SARS-CoV-2刺突蛋白后，可引起白细胞聚集、C3和C5b-9沉积以及细胞表面的血小板黏附和血栓形成。此外还发现，补体抑制剂可阻止血栓的形成。重症新冠肺炎患者的补体在不同器官间沉积的特征，与在补体驱动的血栓性疾病中相似，这一观察结果支持一个观点，即补体是重症新冠肺炎的致病原动力。此外，补体也可能导致由SARS-CoV-2疫苗引起的血栓并发症(box1)。

  因此，综合而言，现有证据将C5激活的结果归为新冠肺炎相关血栓炎症的驱动因素，并强调了靶向针对C5、C5a或C5aR1的抑制剂，在预防和控制这种使人衰弱的传染病中的血栓并发症的潜力。

  框1 SARS-CoV-2疫苗引起的血栓并发症针对严重急性呼吸综合征冠状病毒2(SARS- CoV-2)的疫苗开发速度之快，是前所未有的。目前大多数国家至少批准了三种疫苗，并且目前为止，全球已接种了60多亿剂疫苗。总体而言，出现严重不良影响的风险非常低。然而，在接种了基于腺病毒载体的疫苗ChAdOx1 nCoV-19(阿斯利康、牛津大学和印度血清研究所)和2.S(Janssen；Johnson & Johnson)的个体中，观察到了几个意想不到的血栓形成事件和血小板减少症病例。大多数受影响的患者在接种第一剂疫苗后，出现了急性弥散性血管内凝血，该病症可演变至危及生命的脑静脉血栓形成和血小板减少。这种综合征被称为疫苗诱导的免疫性血栓形成血小板减少症(vaccine-induced immune thrombotic thrombocytopenia，VITT)，是由循环中高滴度的免疫球蛋白自身抗体（autoantibodies）引起的，这些抗体识别血小板结合因子4(platelet- bound platelet factor 4，PF4；也称为CXCL4)，并诱导不受控制的、FcγIIa依赖的血小板激活和不受抑制的(局部)凝血。VITT的治疗包括使用非肝素抗凝剂和大剂量静脉注射免疫球蛋白(竞争性抑制FcγIIa受体)。VITT相关的静脉血栓形成并不局限于肺部和腿部深静脉等常见部位，还经常扩散到内脏、大脑和眼静脉。VITT中，在这些不常见部位形成血栓的原因目前尚不清楚。虽然补体在VITT中的作用尚未被探索，但VITT有几个有趣的特征暗示了潜在的补体参与。例如，由于VITT的主要驱动力是一种血小板结合的抗PF4免疫球蛋白抗体，因此C1q识别免疫球蛋白-血小板免疫复合物可以启动补体经典途径的激活。这可能会触发随后的替代途径和凝血系统的激活(图1)，并创造在VITT中的血栓环境。此外，在VITT中观察到的血栓沉淀物的不寻常位置与阵发性夜间血红蛋白尿相似，而阵发性夜间血红蛋白尿是由于补体调节因子CD59缺乏而导致补体过度活跃所致。与此一致的是，两名VITT患者在接受抗C5抗体依库丽单抗治疗后有所改善。然而，尽管看似合理，但目前补体对于VITT的潜在贡献仍是假设，还需要进一步的临床和实验探索。

  血浆中循环的补体是由肝产生和分泌的。然而，补体成分也是由免疫和非免疫细胞产生的。在T细胞中，补体既通过T细胞受体激活产生，也在渗血进入组织过程中通过ICAM1-LFA1相互作用产生。后一种情况与 COVID-19 相关，因为它是组织中局部补体的一种来源（组织中没有血浆补体），并且是一项生物能量重新分配的条件（这对于免疫细胞最适效应器功能是必需的）。

  气道上皮细胞 (AECs) 也产生 C3 ，并具有从外源性来源吸收一些 C3 的能力。在细胞应激的情况下（比如血清饥饿），胞内 C3 保护 AECs 免于凋亡，但是其机制目前尚不清楚。在 AECs 感染 SARS-CoV-2 的情况下，补体基因的表达是被病毒最高程度诱导的生物通路之一。在这里，对病毒的感应通过 JAK-STAT 机制，触发I 型干扰素信号传导并诱导补体基因的直接调节，尤其是其中的 C3 和 CFB（编码补体因子 B）。B因子驱动转化酶的组装。该酶是可诱导的，功能是将C3加工成C3a，并且激活细胞内替代补体。

  因此，感染 SARS-CoV-2 的细胞会产生 C3a。这能够最终靠添加鲁索替尼（ruxolitinib，一种 JAK1 和 JAK2 抑制剂或 B 因子的细胞渗透性抑制剂）培养来恢复正常。重要的是，靠近感染SARS-CoV-2的 AECs 的免疫细胞，会对局部环境中C3 激活的增强作出反应，并上调由 C3 片段受体（C3aR 和 CD46）诱导表达的基因，产生促炎介质，这是在循环免疫细胞中未检测到的特征。

  至于由 SARS-CoV-2 感染引发的AEC增加C3a产生以及细胞内 C3 生成是否具有细胞内在效应，目前尚未被研究。总的来说，在 SARS-CoV-2 的背景下，AECs 衍生的补体可能代表了一个重要的局部补体来源，并且不太可能通过药物来靶向循环中的补体成分以使其恢复正常化。

  鉴于经典（血浆循环）和非经典（细胞内）补体对人体免疫健康的贡献，去探索补体活性随年龄的变化是否可能是严重 COVID-19 的危险因素（box 2），可能是很有价值的。

  框2 重症COVID-19 的危险因素新冠疫情尚未解决的主要问题之一是为什么有些人会死于这种疾病，而另一些人在感染后只会出现轻微症状。监测数据表明，老年人（70 岁以上）和有潜在健康问题的人发展为重症 COVID-19 的风险增加。具体而言，糖尿病、心脏病和高血压（随着年龄的增长而越来越普遍）、肥胖和吸烟等合并症，与重症疾病或致命结果相关。使这些患者亚群体更加脆弱的潜在分子机制是正在进行的研究重点——补体扰动应被视为潜在的候选者。补体在高血压和心血管疾病的发展中发挥着积极作用，而吸烟和肥胖都与长期慢性增长的补体激活水平有关，这使得相关疾病持续存在。因此，补体会引起个体发展为严重COVID-19的病理状况。更重要的是，补体还可能会引起与免疫系统衰老相关的变化，称为“免疫衰老”（immunosenescence），这使其他健康个体面对重症COVID-19 时更加脆弱。具体来说，一生中持续存在的低度炎症（inflammageing）可能会加速与年龄相关的病理性炎症和自身免疫的发生或发展。事实上，在血液循环中，经典和替代途径补体成分的蛋白质水平随着年龄的增长而逐渐增加，循环中 C3 和 C1q 蛋白量的增加被认为是衰老和年龄相关疾病的候选生物标志物。此外，大脑中补体产生的增加会导致与年龄相关的突触丧失和小胶质细胞功能障碍；而循环中 C1q 蛋白水平随年龄相关的增加会逐渐损害肌肉再生。因此，与年龄相关的特定补体蛋白含量的变化，导致在 COVID-19 老年患者（70 岁以上）中促炎反应的有害失衡，（相较于修复响应）能更大比例得被观察到。

  在第一波新冠肺炎大疫情的早期，一些既非随机的，也没有得到恰当控制的病例报告和小规模临床干预措施，主张使用补体抑制疗法。这与一些倡导大规模使用细胞因子拮抗剂的报告非常相似。在过去的18个月里可以明确的一点是，在最初的积极性之后，需要在许多国家严格执行适当样本量的临床试验，然后才能得出结论和改变临床实践。

  对于 COVID-19 治疗，介入的时机是最重要的因素。该病呈双峰病程，早期病毒期主要包括上呼吸道症状，随后会有约 20% 的患者出现呼吸困难和缺氧，有时还会发展为严重的急性呼吸道窘迫综合征。尽管有相当多的患者有资格并愿意参加临床 COVID-19 试验，但只有 20% 的患者发展为重症。

  因此，在重症新冠肺炎的各种干预试验中获得最终答案的最大障碍，一直是难以选择正确的治疗时机，以及难以正确地根据临床或生化易于测量（护理点）的生物标志物选择可能从干预中受益的患者。以严重疾病为特征的过度炎症很可能是由多个分子和细胞途径驱动的。这些途径往往会自我放大，所以在晚期疾病中，只针对一条途径并希望病情获得改善可能是徒劳的。在不造成免疫抑制的情况下进行早期干预可能是关键。

  然而，目前仍然缺乏生物标志物来预测那些将继续在病情较轻的人中发展出危及到生命的COVID-19（预后生物标志物），并且缺乏生物标志物来预测那些对治疗有反应的人（治疗性生物标志物）。一个值得注意的例外是可溶性尿激酶型纤溶酶原（plasminogen）激活剂受体的血清浓度，它高效地预测了IL-1受体拮抗剂阿那白滞素（anakinra）阻断的临床反应。在研究补体抑制的具体案例中，对大多数医院来说，要及时获得补体级联的护理点评估仍然很复杂。

  在这次疫情中，临床实践也在迅速变化，使用广泛的抗炎药已成为护理标准，这可能使得在更大规模的随机试验中，复现早期关于新复合物的小规模研究结果变得更加困难，因为这些试验现在都包含了作为标准治疗。例如，在一个试验中，IL-6主要降低了最重症患者的28天死亡率。尽管干扰IL-6在许多临床试验结果中呈阴性，但只有在对30多项随机干预试验进行meta分析后，才能明确干扰IL-6在新冠肺炎中的有效性。

  然而，与直觉相反的是，那些接受或其他类固醇治疗的患者临床获益更好，这可能是因为这些患者本身的疾病预后更差。具体来说，关于补体，其他考虑因素包括补体系统本身的成分是否应该作为靶点(细胞外或细胞内)，或者诱导补体产生和/或激活的机制是否应该作为靶点(例如，使用JAK抑制剂或B因子抑制剂；见前述)。

  这些考虑是重要的，因为对SARS-CoV-2来说，AECs衍生的补体可能代表着大量的局部补体来源，不太可能通过针对循环中补体成分的药物来使其正常化。针对细胞内补体的细胞渗透性药物(如B因子抑制剂)或诱导补体基因转录的上游成分(如JAK抑制剂)，可能对重症新冠肺炎更有效。

  事实上，尽管许多试验仍在进行中，但一些数据已经支持了JAK抑制剂在重症新冠肺炎背景下的有益疗效。最后，尽管预印出版物的激增在一定程度上减轻了发表偏差（publication bias），但负面数据仍有可能被低估。

  新冠肺炎中，靶向补体的治疗策略主要是使用已经进行过临床测试或已被批准可用于补体介导疾病的药物，补体介导疾病包括与移植相关的血栓性微血管病、非典型溶血性尿毒症综合征、阵发性睡眠性血红蛋白尿、黄斑变性、补体介导的肾病和重症肌无力。因此，这些药物大多数都集中作用于C5系统上。

  最初，几个C5靶向治疗(Alexion制药公司针对C5的单抗依库丽单抗，eculizumab；Staidson生物制药公司针对C5a的单抗BDB-001)的系列案例总共在16名重症到危重新冠肺炎患者中进行了试验，其中14人已康复。随后在40名重症新冠肺炎患者和对照组中进行的概念验证性非随机试验显示，在重症监护病房环境下使用依库丽单抗治疗的组中，患者的存活率有所提高。

  在一项大型III期试验中，随机对已经接受机械通气的新冠肺炎患者使用ravulizumab 单抗(NCT04369469)，中期分析未能显示出临床疗效，导致了该研究暂停。相比之下，在ZILU-COV试验中，患者接受预防性广谱抗生素(以避免脑膜炎双球菌疾病的风险)或标准护理治疗和相同的抗生素方案，其中81名尚不需要机械通气但有缺氧迹象的新冠肺炎患者除了这些治疗之外，还被随机分配到持续14天每天皮下注射32毫克zilucoplan。接受zilucoplan的患者在第15天时氧合参数有所改善，同时循环细胞因子水平降低。在第28天，接受zilucoplan治疗的患者的死亡率也较低，但是这项研究还无法检测出药物对死亡率的影响。

  重要的是，在那些接受zilucoplan治疗的人中，没有机会性感染的风险。这表明，阻断C5的早期时机可能至关重要。还有试验在研究阻断C5a或C5aR的影响。一项使用C5a靶向抗体viloblimab(NCT04333420，InflRx)的初始RCT报告称，尽管在viloblimab组中有增加存活率的趋势，但30名患者和对照组的氧合水平几乎没有改善。这项研究现在已经扩展到一项大型多中心的、设置安慰剂对照的随机对照试验，该实验涉及390名接受机械通气的患者(NCT04333420)，并且目前正在招募更多患者。

  同样，一项涉及368名参与者的大型II/III期随机对照试验正在研究C5a特异性抗体BDB-001(NCT 04449588，Staidson生物制药)，且试验目前正在进行中。尽管C5aR阻断在临床前期模型中取得了令人振奋的结果，但由于其在不同严重程度新冠肺炎患者中进行的II期随机对照试验的效果令人失望，C5aR1特异性单抗avdoralimab(Innate Pharma，NCT04371367)的开发被中断。一种解释是，因为MAC仍在形成中，或者因为C5仍然能够最终靠替代受体发出信号，C5aR1不足以阻止补体在COVID-19中的有害影响。

  以C3途径为靶点也很有吸引力。最初有两个病例报告使用了C3抑制剂AMY-101(Amyndas Pharma)，其用于治疗四名重症新冠肺炎患者，且些患者后来均已康复。一项更大规模的II期研究(NCT04395456)正在准备中，计划纳入144名患者，但目前尚未招募参与者。

  同样，考虑到SARS-CoV-2刺突蛋白有可能通过替代途径激活补体，瑞德西韦的II期临床试验（包括使用或者不使用D因子抑制剂）正在进行中(Alexion，NCT04988035)。

  在抑制正常免疫的非冗余成分的策略中，还需要考虑一个重要的警告，即与COVID-19本身不同的危及到生命的侵袭性感染风险。例如，在依库丽单抗的临床试验中，报告了一例肺炎克雷伯氏菌（Klebsiella pneumoniae）感染的致命病例，该病例是在五名患者中的一名患者，在同情用药（compassionate use）的情况下使用了C5阻断的单抗，导致增加了一倍多的感染并发症，包括菌血症和呼吸机相关的肺炎。尽管事先进行了充分的抗生素预防和疫苗接种，这些感染性并发症还是发生了。因此，补体抑制对于患者来说的潜在获益，也需要与可能随之而来的潜在风险和损害进行权衡。

  临床和基础科学研究表明，补体系统的不受控活性可能是新冠肺炎发病的核心因素。现在新的临床试验证据开始证实这一猜想。这显然是一个令人兴奋的发展；然而，我们仍然应该谨慎地看待它，因为与IL-6靶向治疗类似，临床试验可能会表明补体靶向治疗的益处将取决于几个混杂因素，即疾病的严重程度、开始治疗的时间和联合用药。

  因此，目前尚未有说服力的证据去强烈主张对所有出现重症新冠肺炎的患者进行补体靶向治疗。不过随着补体靶向的生态位变得更清晰，随着我们对SARS-CoV-2感染后补体的不同时空贡献、它与凝血系统的相互交流以及基因多态在这两个系统中的作用得到更优秀的理解，这样的一种情况可能会在未来发生变化。

  别忘了免费领取CNS级医学热点高分综述精选合集，39篇重磅综述已经翻译好了，还涵盖了铁死亡、肿瘤微环境、自噬等前沿热点类型，带你看懂综述，学会写综述。

  常年飞窜在科室的各个角落，工作巨多，临床压力挺大的。薪资水平不上不下，科研能力也不上不下。想着升职加薪，手上却还差SCI。差点想躺平？

  想快速发论文，7分靠套路，3分靠努力，掌握这些套路，真的能节省很多时间。

  这里给所有医生朋友推荐一个【医学科研从入门到精通-37种套路详解】的免费训练营——

  【免费领】医学SCI从入门到精通-37种套路详解+3G医学生医生SCI高效学习资料包